2D top-down e dimensioni oggetti

Imnothere ma come grafica a che livello stai? Perchè all'inizio IMHO è meglio partire con un programma raster (paint, paint.net, gimp, photoshop) piuttosto che iniziare col vettoriale. Chiaramente se il vettoriale è prerogativa allora prosegui sulla tua strada

Per la realizzazione di prototipi hai due vie:
Opengameart (sono già filtrati per licenza CC0; significa che una volta ultimato il prototipo puoi persino venderlo senza dover citare le fonti) e ti scarichi quello che ti serve occupandoti solo del codice.

Blender: piazzi una telecamera dall'alto e carichi modelli già riggati per generare gli sprite e oggetti. Se non ti piace l'aspetto da "pre-render".. apri la renderizzazione in Krita e lo metti in leggera trasparenza (tipo 50%) poi ci disegni a mano con un layer superiore (tecnica chiamata rotoscoping)

Gli sprite possono essere scalati, quindi la dimensione (almeno in fase di prototipazione) non dovrebbe essere un problema. Scalando i pixel e zoommando la telecamera puoi arrivare a qualsiasi tipo di risoluzione/ratio tra oggetti. Magari usa solo della grafica tipo [placeholder] (anche scarabocchi in bianco e nero da spiattellare a schermo) per scegliere come muovere il flusso del gameplay (quanto veloci sono i nemici, quanto va veloce l'eroe mentre corre e spara oppure quanto va (più veloce) correndo soltanto)
Neanche i più recenti giochi in stile retro si preoccupano di far "combaciare" la dimensione dei pixel. Tutti i moderni engine (godot incluso) fanno muovere gli sprite "spaccando il pixel": una grafica "pura" tipo 320x240 non la usa più nessuno... anche se ne mimano l'aspetto.

Fai come ti ha suggerito Stavros a proposito della potenza di 2: serve per ottimizzare i cicli del processore e la vram, utile se vuoi far girare il tuo gioco anche su smartphone e tablet

Come programma ti consiglio caldamente l'uso di Krita: supporta la grafica vettoriale ed animazioni, ma per un gioco che funzionerebbe meglio con i sprite.... consiglio gli sprite (ameno che non vuoi usare la grafica vettoriale per "generare" poi gli sprite bitmap a risoluzioni arbitrarie)

Stavros Il pixel perfect rimane una prerogativa per avere pixel art coerente: il pixel deve sempre essere quadrato, indifferentemente dalle sue dimensioni.
Altrimenti #paccheri grafici.
Che poi il 320x240 sia una risoluzione infima è vero ma che non sia più usata (anche se scalata) è una baggianata: di fatto ci sono persone che scrivono giochi in 64x64 come risoluzione, quindi il tuo è un discorso che lascia il tempo che trova!

Non dico che non ci siano, e forse può capitare che qualche purista si offendi; ma in linea di massima, a seguito dell'era dei giochi Flash, oramai quasi nessuno del pubblico-consumatore si fa di questi problemi. Meglio lasciare il purismo alle fasi più avanzate delle esperienze di sviluppo.

Stavros Per il tuo consiglio di Blender: forse è un po' troppo poco user-friendly per uno che sta "iniziando".

Non è il tipo di conoscenze che devi acquisire nella fase critica dello sviluppo (ad esempio se ti blocchi e non riesci ad ottenere i sprite che ti servono perchè è diventato troppo complicato), ma in linea di massima credo che inserire il più possibile blender (familiarizzarci) è un investimento che si ripaga con gli interessi.

Ti serve un fondale rapido-rapido?
Apri blendswap.com e cerchi "landscape". Posizioni la telecamera e premi [f12]: ora hai lo sfondo che ti serve (l'esatta angolazione), qualche ritocco di saturazione e "pixellaggio" in krita e sei apposto.